TOP 10 des lacunes de l’étude inutile et irresponsable de Didier Raoult sur l’hydroxychloroquine (revue scientifique)



Voici la traduction d’une « revue » critique, publiée le 13 Juillet 2020 dans la revue The International Journal of Antimicrobial Agents.
Frits Rosendaal (chercheur hollandais) démonte en 10 points le protocole du directeur de l’IHU de Marseille Didier Raoult dans la première étude qu’il avait publié.

Frits Rosendaal, est professeur d’épidémiologie clinique et président du département d’épidémiologie clinique au sein d’un l’hôpital universitaire aux Pays-Bas.
Ponte de la médecine dans son pays, il a été distingué du prix Spinoza, la plus haute distinction hollandaise en termes de prix scientifique.
Il a écrit cette critique à la demande de la Société internationale de chimiothérapie antimicrobienne (ISAC), comme « avis d’expert ».


Ci-dessous voici la traduction complète de la revue



Il s’agit d’une étude sur l’effet de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients hospitalisés atteints de Covid-19. Le critère d’évaluation était la présence du virus dans les écouvillons nasopharyngés après six jours. Les patients consentants ont reçu de l’hydroxycholoroquine, et dans certains cas de l’azithromycine. Un groupe témoin était composé de patients provenant d’un autre centre ou ayant refusé ce traitement. Les résultats rapportés sont que sur les vingt patients qui ont été traités avec de l’hydroxychloroquine, 14 ont eu des prélèvements négatifs au sixième jour, contre deux des 16 témoins. L’effet était plus fort chez ceux qui recevaient également de l’azithromycine, où six sur six avaient des écouvillons négatifs au jour 6.
Les auteurs concluent que l’hydroxychloroquine est efficace pour éliminer le portage nasopharyngé viral du SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19 en seulement trois à six jours, ce qui est renforcé chez ceux qui utilisent également l’azithromycine.
Comme indiqué ci-dessous, cette étude souffre d’importantes lacunes méthodologiques qui la rendent presque, voire totalement, peu informative. Par conséquent, le ton du rapport, qui présente cela comme une preuve d’un effet de l’hydroxychloroquine et recommande même son utilisation, est non seulement infondé, mais, étant donné la demande désespérée d’un traitement pour Covid-19, associée aux effets secondaires potentiellement graves de l’hydroxychloroquine, totalement irresponsable.

Méthodologie

1.
Le groupe index et le groupe témoin ont été constitués à partir de différents centres. Les informations données sur les caractéristiques du groupe index et du groupe témoin sont minimes, et des différences majeures sont encore évidentes dans les trois variables indiquées (âge, sexe, présence de symptômes). Les auteurs ont effectué des tests statistiques sur ces caractéristiques de base, ce qui est inapproprié. Dans le texte, ils soulignent l’absence de différences statistiquement significatives entre les groupes, ce qui implique que l’absence de signification statistique prouve l’égalité, ce qui montre un manque de compréhension des statistiques de base.
Il est remarquable que dans un essai randomisé, alors que seul le hasard peut avoir introduit des différences entre les groupes, les auteurs s’efforcent de présenter une longue liste de caractéristiques de base pour donner de la crédibilité à l’équité de la comparaison des résultats entre les groupes, alors qu’ici, dans une comparaison non randomisée de patients de différents centres qui diffèrent clairement, les auteurs n’ont pas fait le moindre effort pour présenter ces caractéristiques de base. L’examinateur ne peut qu’en conclure que la comparaison avec le groupe de contrôle est dénuée de sens.

2.
Il est signalé que 42 patients remplissaient les critères d’éligibilité, dont 16 faisaient partie du groupe de contrôle et 26 du groupe traité. Sur ces 26, six ont été exclus (et incorrectement étiquetés comme perdus de vue) : trois ont été transférés aux soins intensifs, un est décédé et deux ont interrompu leur traitement ou ont été renvoyés chez eux. Tout d’abord, il convient de noter que 4/26 patients traités ont vu leur état se détériorer et 0/16 patients du groupe témoin, ce qui souligne que les groupes étaient différents. Plus important encore, l’exclusion des patients dont l’état s’est détérioré des analyses introduit un grave biais de sélection, puisqu’elle exclut sélectivement les personnes qui n’ont pas obtenu de bons résultats (à titre d’exemple extrême : si 25/26 patients traités étaient décédés, et si l’un d’entre eux avait une clairance du virus au 6e jour, une demande de clairance de 100 % serait-elle valable ?)

3.
Alors que l’évolution clinique et les effets secondaires font partie de l’objectif de l’étude, les auteurs indiquent qu’ils ne les présenteront que dans une publication ultérieure. Étant donné le petit nombre de patients traités par l’hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine, tous dans un seul centre, il aurait été tout à fait possible de recueillir et de présenter ces résultats. Dans la discussion, les auteurs recommandent sans équivoque l’utilisation de l’hydroxychloroquine avec l’azithromycine chez les patients atteints de Covid-19. Même si nous considérons cette étude comme une série de cas non contrôlés de patients traités – puisque le groupe témoin est inapproprié -, et même si nous admettons que les recommandations cliniques peuvent dans de rares circonstances être basées sur une telle série de cas (le fameux exemple de l’effet des parachutes lors des sauts en avion, tel que donné par Austin Bradford Hill), ce n’est pas le cas ici. Les conditions minimales pour une telle recommandation seraient que le pronostic de la maladie sans traitement soit bien établi et très mauvais (1), qu’un effet sur le résultat clinique soit démontré sans équivoque (2) et que les effets indésirables du traitement soient également présentés (3). Aucune de ces conditions n’est remplie ici.
On peut s’interroger sur le choix de la charge virale dans les prélèvements nasopharyngés, ainsi que sur la précision de sa mesure, comme critère d’évaluation pertinent.

5.
Un argument a contrario qui pourrait être avancé est que le groupe de contrôle était plus jeune et donc en meilleure santé que le groupe de cas, et que même si les groupes sont différents, il est remarquable que le groupe traité, plus âgé, ait mieux réussi. Cet argument est fallacieux, car les jeunes qui doivent être hospitalisés peuvent avoir un profil de risque particulier qui les rend différents des personnes plus âgées. Cela peut être dû à la présence de virus dans le nasopharynx, ainsi qu’à des symptômes cliniques. On peut également se demander si les groupes de patients ont été inclus à un même stade de la maladie. Ainsi, il ne reste plus qu’une clairance virale de 50% après une semaine chez 20 patients. Cela pourrait bien être l’évolution naturelle de la maladie.

6.
Cette étude a été enregistrée dans le registre des essais cliniques de l’UE, sous EudraCT : 2020-000890-25. Dans le protocole enregistré, le principal critère d’évaluation est le résultat de la détection du virus SRAS-COV2 aux jours 1, 4, 7 et 14. Dans le manuscrit, les résultats sont présentés pour les jours 3, 4, 5 et 6. Cela n’est pas cohérent. Le seul jour qui est cohérent est le jour 4, où l’absence de virus est signalée chez 12/20 patients traités, et 4/16 du groupe de contrôle (cette représentation est incorrecte, car les tests n’ont pas été effectués chez tous les patients – voir n° 9). Si l’on ajoute les quatre patients dont l’état s’est détérioré dans le groupe traité, on obtient 12/24 contre 4/16, ce qui, même si la comparaison se faisait entre des groupes au pronostic similaire, serait une différence trop faible pour fonder une conclusion (p=0,18). En outre, les auteurs devaient disposer d’informations sur certains patients qui ont atteint le délai de suivi préspécifié de sept jours, et il est peu probable que ce chiffre soit sensiblement inférieur à celui du sixième jour. Il y aura un nombre, quoique probablement beaucoup plus faible, de patients qui ont atteint 14 jours de suivi. Les données à ces moments auraient dû être présentées, car il semble maintenant que les auteurs aient choisi un moment opportun pour présenter les données, en violation du protocole.

7.
Aucune tentative n’a été faite pour procéder à des ajustements, faire des analyses de sensibilité ou tenir compte des données manquantes, de sorte que le niveau de sophistication ne dépasse pas les pourcentages bruts, un test exact de Fisher et un test t de Student. On aurait pu essayer d’estimer l’effet de l’âge, de saisir les différences de symptômes et de durée, etc.

8.
Dans les documents complémentaires sur le site web de la revue, il est indiqué que plusieurs patients étaient “asymptomatiques”, quatre dans le groupe de contrôle et deux dans le groupe traité. Pourtant, le manuscrit décrit cela comme une étude sur des patients hospitalisés. Il semble peu probable que des patients asymptomatiques aient été hospitalisés.

9.
Dans la figure sur l’azithromycine, il semble que tous les patients ayant reçu de l’azithromycine ont commencé ce traitement à leur admission. Il est plus probable que, du moins chez certains patients, ce traitement a été ajouté à un moment ou à un autre de leur parcours clinique.

10.
Le matériel supplémentaire montre également que de nombreux points de données manquaient, notamment la date d’apparition, mais surtout sur le résultat qui nous intéresse : la présence du virus dans les écouvillons nasopharyngés. Dans les 16 contrôles, sur un total de 6 (jours) * 16 est 96 écouvillons, le test n’a pas été effectué dans 43 d’entre eux. En fait, au jour 6, sur lequel porte le rapport, les prélèvements n’ont pas été effectués dans cinq des 16 contrôles et chez un des patients traités. Sous le tableau 2 du manuscrit, il est indiqué que des points de données manquaient, en particulier dans les contrôles, et qu’ils étaient considérés comme positifs s’ils l’étaient la veille. Cela était en fait vrai pour trois des cinq contrôles pour lesquels des données manquaient le sixième jour, mais deux d’entre eux avaient également des données manquantes le quatrième jour. Par conséquent, les chiffres du tableau 2, selon lesquels 2 contrôles sur 16 étaient négatifs au 6e jour, constituent une déformation grossière. En outre, le manuscrit indique que les patients étaient inclus si le PCR était positif à l’admission. Pour deux patients témoins, le test n’a pas été fait à l’admission (tableau supplémentaire), donc ceux-ci n’auraient pas dû être inclus.

Conclusion
Il s’agit d’un manuscrit non informatif présentant des lacunes méthodologiques flagrantes. Les résultats ne justifient pas les conclusions de grande portée sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans le Covid-19 et, de l’avis de cet examinateur, ne justifient aucune conclusion.

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